Quatro anos após Shadow Moses, Nastasha Romanenko lançou uma coletânea de livros falando sobre o ocorrido, conseqüentemente, Solid Snake foi aclamado como herói em todo o mundo. Snake, porém, abandonou o governo e agora trabalha junto com Otacon em uma ONG chamada “Phylantrophy”, destinada a caçar qualquer Metal Gear existente. Otacon recebe um e-mail relatando o transporte de um novo modelo Metal Gear através do Rio Hudson, sob a autoria da Marinha Americana. Snake vai até o navio Discovery averiguar tal informação. O objetivo era apenas confirmar, e caso fosse verdade, fotografar o modelo para apresentá-lo ao mundo. Minutos depois de Snake entrar no navio, Revolver Ocelot aparece, junto com um de seus aliados, Sergei Gurlukovich, e os dois invadem o navio juntamente com seus soldados terroristas soviéticos, matando alguns membros da marinha e sequestrando o ambiente. Após passar desapercebido pelos guardas terroristas, Snake infiltra a conferência do novo Metal Gear, apresentado pelo comandante da marinha, tomando o máximo cuidado possível para não ser notado e confundido com um invasor soviético, enquanto fotografa o modelo e envia suas fotos para Otacon, mas logo após Snake enviar todas as fotos e o comandante finalizar seu discurso, as tropas terroristas invadem o ambiente juntamente com seus líderes. Ocelot rouba o robô, afunda o navio, e Snake é dado como morto.

Dois anos se passam, e é apresentado Raiden, um jovem agente que se infiltra numa instalação de tratamento marítimo chamada Big Shell, com a ordem de resgatar o presidente americano, James Johnson e, se possível, cerca de outros 30 reféns. Um grupo terrorista intitulado Sons of Liberty (Os Filhos da Liberdade), dominaram a instalação e exigiram dinheiro em troca da vida do presidente. Junto com o “SoL” estão a antiga unidade antiterrorista Dead Cell, composta por: Fortune, armada com um canhão de prótons e com a estranha habilidade de refletir projéteis; Fatman, um excêntrico especialista em explosivos e Vamp, aparentemente um vampiro imortal. Ainda do lado dos terroristas, está uma tropa de militares russos renegados, que agora respondem ao comando de Olga Gurlukovich, filha de Sergei (que Ocelot matou dois anos antes). Além de Raiden, o governo enviou duas equipes dos Fuzileiros para resgatar o Big Shell; eles levaram Peter Stillman, uma lenda na polícia e antigo instrutor de Fatman. Raiden não deve deixar-se ver nem contar com a ajuda dos soldados. O único fuzileiro que entra em contato com Raiden é Iroquois Pliskin, que o reconhece como agente da Fox-Hound e passa a ajudá-lo esporadicamente durante a missão. Agora, o inexperiente Raiden tem de completar sua missão, resgatando o presidente, nem que isso lhe custe sua vida.