Na era Sengoku um homem ambicioso faz um pacto com 48 demônios, em troca de poder para conquistar o país. Ele então entrega seu filho que ainda estava no ventre. A criança nasce, mas não se parece com um humano, não tem olhos, boca, nariz, pernas ou braços, sendo então abandonado para morrer em um cesto em um rio.

No entanto um médico bondoso acha a estranha criatura e resolve criá-lo como filho. O habilidoso médico constrói próteses para seu filho adotivo ter uma aparência mais normal e também para poder se locomover.

Conforme o menino cresce aparecem ayakashis (as assombrações japonesas) que não atentam apenas contra a vida do pobre garoto agora chamado de Hyakkimaru, mas também contra o bondoso médico que o acolheu. Para salvar a vida de seu pai, Hyakkimaru resolve partir em uma jornada pra buscar um lugar em que possa viver feliz, sem a presença das ayakashis.

Ao partir em jornada uma voz lhe conta sobre o seu passado e que para poder viver como uma pessoa normal ele vai precisar derrotar em duelo os 48 demônios que se apossaram de partes de seu corpo.

Em sua jornada Hyakkimaru conhece um monge andarilho que é cego como ele (o garoto enxerga com os olhos do coração). Convivendo com o monge ele aprende a se defender usando a espada implantada nas próteses por seu pai.

Hyakkimaru ainda vai conhecer o pequeno ladrão Dororo (corruptela de dorobou = ladrão) e a falta de sentido das guerras e a desolação que elas trazem.