A história se passa no final dos anos 1920 nos EUA.O grande desenvolvimento econômico dos EUA faz com que a ganância domine cada vez mais seres humanos. Este se torna um ambiente ideal para os demônios fazerem suas maldades: enquanto fingem ajudar os humanos, na realidade se utilizam destes para os seus próprios objetivos. Para enfrentar tamanho mal, a igreja católica criou a Ordem de Magdala, cujos membros (padres, freiras e etc) têm a função de exorcizar e destruir estes monstros através do uso de armas especializadas na captura e abatimento destes inimigos.

O anime/mangá conta a história de Rosette Christopher, uma jovem freira que definitivamente não age como tal. Há quatro anos, Rosette vivia em um orfanato com seu irmão mais novo Joshua, que era um dos apóstolos(sete humanos foram abençoados com poderes divinos), porém ele é sequestrado por um demônio chamado Aion. Desesperada, ela faz um pacto com outro demônio, Chrno, para que ele possa ajudá-la a encontrar seu irmão e salvá-lo. Mas ao fazer isso, Rosette vira sua contratante, e toda vez que Chrno usar seus poderes a vida dela será consumida. O símbolo desse contrato é um relógio que Rosette sempre carrega pendurado no pescoço e que mostra o seu tempo de vida. E para não ficar “gastando” a vida dela a toa, Chrno permanece na forma de um garoto que aparenta ter 12 ou 13 anos. Mas quando ele precisa lutar a sério, ele volta para sua verdadeira forma: um demônio com asas, sem chifres e com uma aparência adulta. Após ter feito o pacto com Chrno, Rosette decide ir para a Ordem de Magdala para aprender a lutar, matar e exorcizar demônios. Chnro vai junto e trabalha como seu assistente nas missões, e sempre está por perto de Rosette. Porém alguns membros da ordem possuem muito preconceito com Chrno, por ele ser um demônio, como a irmã Kate, que o proíbe de entrar em sua sala por não obter extrema confiança no garoto.