O Dr. Gregory House é um brilhante profissional da área médica, desprovido de boas maneiras e nem ao menos falaria com os seus pacientes se não fosse preciso. Tendo que lidar com sua própria dor física constante, ele utiliza uma bengala que parece acentuar sua acidez, comportamento rude e brutalmente honesto. Embora a sua conduta possa ser taxada de extremamente antissocial, House é um especialista cujo raciocínio não é nada convencional e possui instinto certeiro que permite que ele seja respeitado por todos. É especialista em doenças infecciosas, que realiza diagnósticos brilhantes e ama os desafios do quebra-cabeça médico. Em cada episódio, House encara um novo paciente, com sintomas inexplicáveis, e junto de sua equipe de médicos dedicados e enfermeiras, ele deve descobrir misteriosos diagnósticos… antes que seja tarde!

A equipe de House é formada pelo neurologista Dr. Eric Foreman, que talvez tenha um passado secreto; a imunologista Dra. Allison Cameron; e o intenso Dr. Robert Chase, que é um médico à moda antiga. O Dr. House encontra algum conforto em seu amigo, o Dr. James Wilson, um especialista em oncologia que ele sempre consulta antes de tomar alguma decisão. Mas também há problemas no trabalho para o Dr. House, causados pela antipatia entre ele e a Dra. Lisa Cuddy, a chefe da administração do hospital. Cuddy está em constante conflito com House sobre suas responsabilidades no hospital.