Yu-Gi-Oh! narra a história de Yugi, um estudante do colegial com estatura abaixo da média para quem foram dadas peças fragmentadas de um antigo artefato egípcio, o Enigma do Milênio, por seu avô. Ao remontar o quebra-cabeça, ele é possuído por uma outra personalidade que mais tarde é revelado ser o espírito de um faraó de 3.000 (5.000 anos de idade no anime inglês), que perdeu sua memória. Conforme a história avança, os dois (juntamente com os amigos de Yugi), tentam encontrar o segredo das memórias perdidas do Faraó e seu nome com o jogo Duel Monsters virar um cenário prevalente no enredo.

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